اعتبار سنجی پاکسازی دارویی: چقدر تمیز به اندازه کافی تمیز است? راهنمای عملی

در تولید دارو, تجهیزات لازم نیست به معنای انتزاعی "تمیز" باشند - باید برای استفاده بعدی به اندازه کافی تمیز باشند.. اعتبار سنجی پاکسازی دارویی شواهد مستندی ارائه می دهد که یک روش تمیز کردن ثابت می تواند به طور مداوم باقیمانده محصول را کنترل کند, باقی مانده های مواد پاک کننده, و سایر خطرات آلودگی مربوطه در چارچوب معیارهای پذیرش تعریف شده.

این زمانی که تجهیزات تماس با محصول مجدداً بین دسته ها یا محصولات مختلف استفاده می شود، اهمیت بیشتری دارد. سطحی که تمیز به نظر می رسد همچنان می تواند حاوی بقایایی باشد که قابل مشاهده نیستند, در حالی که تشخیص یک باقیمانده ردیابی به طور خودکار به این معنی نیست که فرآیند تمیز کردن شکست خورده است. سوال واقعی این است که آیا باقیمانده باقیمانده کمتر از حد مجاز علمی است و آیا فرآیند تمیز کردن می‌تواند به طور مداوم به این نتیجه برسد..

یک صدا اعتبار سنجی پاکسازی در صنعت داروسازی بنابراین چهار عنصر را به هم متصل می کند: معیارهای پذیرش مناسب, یک روش تمیز کردن تعریف شده, نمونه گیری نماینده, و نتایج تحلیلی که می تواند به طور قابل اعتماد نشان دهد که آیا آن معیارها برآورده شده اند یا خیر.

اعتبار سنجی پاکسازی دارویی چیست و چقدر تمیز به اندازه کافی تمیز است?

اعتبار سنجی نظافت دارویی فرآیند مستند شده ای است که برای نشان دادن اینکه یک روش تمیز کردن تایید شده به طور مداوم تجهیزات را برای استفاده مورد نظر خود مناسب می کند استفاده می شود.. راهنمای WHO اعتبار سنجی روش تمیز کردن را با عبارات مشابه توصیف می کند: هدف ارائه شواهد مستندی است مبنی بر اینکه یک روش تایید شده تجهیزات تمیز و مناسب برای هدف مورد نظر خود را تولید می کند.

کلمه مهم این است به طور مداوم. تمیز کردن موفقیت‌آمیز یک دستگاه یک بار نشان نمی‌دهد که همان رویه پس از اجرای آتی تولید به طور قابل اعتماد کار خواهد کرد. اعتبارسنجی روش تمیز کردن تعریف شده را در نظر می گیرد, تجهیزات و سطوح درگیر, بقایای در حال حذف, رویکرد نمونه گیری, روش تحلیلی, و معیارهای پذیرش مورد استفاده برای قضاوت در نتیجه.

پس چه می کند "به اندازه کافی تمیز" در واقع معنی?

به طور کلی به معنای اثبات این نیست که مطلقاً هیچ باقیمانده ای وجود ندارد. روش های تحلیلی قابلیت های تشخیص و کمی سازی را تعریف کرده اند, و تصمیمات نظافت دارویی بر اساس معیارهای پذیرش موجه است. هنگامی که بقایای مربوطه در محدوده تعیین شده کنترل شوند و نتیجه با بازرسی مناسب پشتیبانی شود، تجهیزات به طور قابل قبولی تمیز در نظر گرفته می شوند., نمونه برداری, و تست کردن.

تمیزی بصری هنوز مفید است, اما به طور معمول نمی تواند به عنوان تنها معیار پذیرش عمل کند. سطح تماس با محصول می تواند تمیز به نظر برسد در حالی که مقدار کمی از آن باقی مانده است. ضمیمه GMP اتحادیه اروپا 15 بنابراین بازرسی بصری را به عنوان بخش مهمی از اعتبار سنجی نظافت تلقی می کند و در عین حال بیان می کند که به طور کلی تکیه بر تمیزی بصری به تنهایی قابل قبول نیست..

تفکیک سه اصطلاح مرتبط نیز مفید است:

• تمیز کردن فرآیند فیزیکی حذف باقی مانده ها و آلاینده ها از تجهیزات است.
• تأیید تمیز کردن بررسی می کند که آیا یک رویداد تمیز کردن خاص الزامات تعریف شده را برآورده می کند یا خیر.
• اعتبار سنجی پاکسازی شواهد مستندی را ایجاد می کند که نشان می دهد فرآیند تمیز کردن تعریف شده به طور مداوم تحت شرایطی که برای آن طراحی شده است انجام می شود.

این تمایز توضیح می‌دهد که چرا اعتبار نظافت دارویی فراتر از بازرسی ماشین بعد از شستشو است. هدف، ایجاد شواهدی است که نشان دهد فرآیند تمیز کردن قابل تکرار است, قابل اندازه گیری, و مناسب برای محصولات و تجهیزات مربوطه.

اینکه دقیقا کجا باید حد قابل قبول تعیین شود یک سوال جداگانه است. بستگی به نوع باقیمانده دارد, محصول بعدی, قطار تجهیزات, و ارزیابی ریسک قابل اجرا. این عوامل اساس معیارهای پذیرش اعتبار سنجی تمیزکاری را تشکیل می‌دهند و بعداً زمانی که محدودیت‌های مبتنی بر سلامت و حمل مجاز را بررسی می‌کنیم، بررسی می‌شوند..

GMP برای تأیید اعتبار پاکسازی دارویی به چه چیزی نیاز دارد?

GMP برای هر محصول یا ماشین یک دستور تمیز کردن ارائه نمی دهد. نیاز به کنترل دارد, تمیز کردن مستند و شواهدی مبنی بر اینکه تجهیزات می توانند بدون آلودگی غیرقابل قبول یا خطر انتقال مجدد استفاده شوند.

FDA 21 CFR 211.67 برای تمیز کردن به روش های مکتوب نیاز دارد, بازرسی, حفاظت از تجهیزات تمیز, و سوابق. ضمیمه GMP اتحادیه اروپا 15 به محدودیت های حمل موجه می پردازد, مکان های نمونه برداری, معیارهای پذیرش, و روش های تحلیلی. دستورالعمل WHO همچنین از رویکرد مبتنی بر ریسک حمایت می کند, مخصوصا برای تجهیزات مشترک.

تمایز مهم این است که تنظیم کننده هدف کنترل را تعریف می کند; سازنده روش تمیز کردن خاص را توجیه می کند, محدودیت ها, طرح نمونه برداری, و روش های آزمایش برای فرآیند خودش.

چگونه تصمیم می گیرید که آیا تجهیزات به اندازه کافی تمیز هستند یا خیر؟?

درک تصمیم به صورت توالی آسانتر است:

شناسایی باقیمانده ← تعیین حد قابل قبول ← نمونه برداری از تجهیزات → اندازه گیری باقیمانده ← مقایسه نتیجه با حد.

اگر نتیجه با معیارهای پذیرش موجه مطابقت داشته باشد و روش تمیز کردن می تواند مکرراً به آن نتیجه برسد, تجهیزات برای استفاده معتبر به اندازه کافی تمیز هستند.

1. تعریف کنید که چه چیزی باید کنترل شود

محصول قبلی معمولا دغدغه اصلی است, اما ارزیابی همچنین می تواند شامل باقی مانده های مواد پاک کننده و, جایی که مربوط است, آلودگی میکروبیولوژیکی. بازرسی بصری مفید است, اما یک سطح بصری تمیز همچنان می تواند حاوی باقیمانده های سطح پایین باشد.

2. معیارهای پذیرش را تنظیم کنید

برای بقایای محصول در تأسیسات مشترک, بوها محدودیت مواجهه مبتنی بر سلامت (HBEL) می تواند مبنای علمی برای تصمیم گیری در مورد میزان قرار گرفتن در معرض یک محصول قبلی را فراهم کند. بوها قرار گرفتن در معرض روزانه مجاز (PDE) یکی از انواع ارزش های مبتنی بر سلامتی است که در این ارزیابی استفاده می شود.

سپس این ارزش مبتنی بر سلامت به یک محدودیت عملی برای توالی محصول و قطار تجهیزات ترجمه می‌شود. این معمولا به عنوان یک بیان می شود حداکثر انتقال مجاز (ناز) یا محدودیت موجه دیگری برای حمل.

رابطه است:

داده های سم شناسی ← HBEL/PDE ← حمل مجاز ← تجهیزات یا محدودیت سطح ← نتیجه آزمایش → قبولی یا شکست

بوها محاسبه MACO در اعتبار سنجی تمیز کردن بنابراین یک عدد را ایجاد نمی کند که برای هر ماشین یا محصولی کار کند. نتیجه به محصولات درگیر و مفروضات مورد استفاده بستگی دارد. به همین دلیل است که یک قاعده تاریخی ثابت مانند 10 ppm نباید به طور خودکار جایگزین ارزیابی ریسک علمی موجه شود.

3. شواهد را با محدودیت ها مقایسه کنید

نتیجه "تشخیص نشده" به معنای صفر باقی مانده نیست. به این معنی که باقیمانده بالاتر از قابلیت نمونه برداری و روش تحلیلی شناسایی نشده است. بنابراین تمیزی کافی اندازه گیری می شود, شرط موجه - نه ادعای پاکیزگی کامل.

چگونه اعتبار سنجی پاکسازی دارویی قدم به قدم کار می کند

یک عملی پروتکل اعتبار سنجی پاکسازی این معیارهای پذیرش را به یک مطالعه قابل تکرار تبدیل می کند.

مرحله 1: محدوده و بدترین حالت را تعریف کنید

تجهیزات تماس با محصول را شناسایی کنید, محصولاتی که آن را به اشتراک می گذارند, و ترکیباتی که سخت ترین شرایط نظافت را ایجاد می کنند. انتخاب بدترین حالت باید بیش از یک عامل را در نظر بگیرد. سمیت یا قدرت عواقب حمل را تحت تأثیر قرار می دهد, در حالی که انحلال پذیری ضعیف یا تمیز پذیری دشوار بر سختی حذف باقی مانده تأثیر می گذارد.

بنابراین محصول با بالاترین دوز به طور خودکار بدترین حالت تمیز کردن نیست. منطق باید هر دو را منعکس کند در صورت باقی ماندن پسماند و مشکل در حذف آن خطر.

مرحله 2: روش تمیز کردن را تعریف کنید

این روش باید متغیرهایی را که بر عملکرد تمیز کردن تأثیر می‌گذارند، توصیف کند, مانند غلظت ماده پاک کننده, درجه حرارت, زمان تماس, شستشو, جداسازی قطعات, خشک کردن, و زمان نگهداری کثیف یا تمیز مربوطه. تمیز کردن دستی نیز به دستورالعمل های واضح نیاز دارد زیرا تکنیک اپراتور می تواند تغییرات را ایجاد کند.

مرحله 3: مکان ها و روش های نمونه برداری را انتخاب کنید

نمونه گیری باید شامل مکان های معنی دار باشد, مخصوصاً سطوحی که تمیز کردن آنها دشوار است و نه فقط مناطقی که دسترسی آسان دارند.

نمونه برداری سواب از یک سطح قابل دسترسی، یک نتیجه خاص مکان می دهد. نمونه برداری را شستشو دهید برای مناطق محصور یا صعب العبور مفید است، اما اطلاعات کمتری در مورد اینکه دقیقاً در کجا قرار گرفته است، می دهد..

مرحله 4: روش تحلیلی را انتخاب کنید

روش باید متناسب با باقیمانده و حد پذیرش باشد.

HPLC زمانی مفید است که مطالعه به اندازه گیری خاصی از یک API خاص یا باقیمانده تمیز کردن نیاز دارد. TOC کل کربن آلی را اندازه گیری می کند, بنابراین زمانی که کل باقیمانده آلی یک شاخص مناسب است، می تواند از یک ارزیابی غیر اختصاصی گسترده تر پشتیبانی کند.

انتخاب صحیح به ویژگی مورد نیاز بستگی دارد, حساسیت, قابلیت تشخیص, و ماهیت باقیمانده - نه اینکه در کدام روش پیشرفته تر به نظر برسد.

مرحله 5: اعتبارسنجی و ارزیابی نتایج را اجرا کنید

روش تمیز کردن تایید شده را تحت شرایط تعریف شده انجام دهید, نمونه های برنامه ریزی شده را جمع آوری کنید, و نتایج را با معیارهای از پیش تعریف شده مقایسه کنید. خرابی ها باید به جای تمیز کردن مکرر و آزمایش مجدد تا زمانی که یک نتیجه مثبت ظاهر شود، بررسی شوند.

وجود دارد هیچ قانون جهانی وجود ندارد که در هر مطالعه اعتبار سنجی تمیزکاری باید دقیقاً از سه اجرای موفق استفاده شود. ضمیمه GMP اتحادیه اروپا 15 بر اساس ارزیابی ریسک و دستیابی به معیارهای پذیرش، شماره مناسب را فرا می خواند.

مرحله 6: وضعیت معتبر را حفظ کنید

پس از تایید, تغییرات مربوط به محصولات, تجهیزات, روش های تمیز کردن, یا شرایط عملیاتی باید از طریق کنترل تغییر ارزیابی شود تا مشخص شود آیا تأیید یا اعتبار مجدد اضافی موجه است یا خیر.

چگونه طراحی تجهیزات دارویی بر اعتبار سنجی پاکسازی دارویی تأثیر می گذارد

روش تمیز کردن چیزی است که تایید شده است, اما طراحی تجهیزات بر میزان آسانی قابل اجرا و تأیید آن تأثیر می گذارد.

روی یک دستگاه پر کردن کپسول اتوماتیک, قیف, اجزای دوز, و مسیر تخلیه نیاز به دسترسی عملی تمیز کردن دارد. بوها دستگاه پرس قرص چرخشی نیاز به تغذیه و مناطق فشرده سازی در دسترس دارد. در یک مخلوط کن پودر دارویی, کشتی, منطقه تخلیه, مهر و موم, و سطوح تماس داخلی بر قابلیت تمیزکاری و دسترسی به نمونه گیری تأثیر می گذارد.

الزامات تجهیزات FDA از همین اصل پشتیبانی می کند: تجهیزات باید طوری طراحی و جانمایی شوند که نظافت و نگهداری را تسهیل کنند, و سطوح تماس با محصول نباید بر کیفیت محصول تأثیر منفی بگذارد.

در بسته بندی رویدا, استفاده از قطعات تماس با مواد 316L فولاد ضد زنگ, در حالی که سایر مناطق از فولاد ضد زنگ استفاده می کنند 304 فولاد ضد زنگ. سازه های قابل دسترسی و قابل جابجایی در تماس با محصول می توانند تمیز کردن معمول را کاربردی تر کنند. هر چند, بدون طراحی دستگاه یا درجه فولاد ضد زنگ به طور خودکار فرآیند تمیز کردن را مطابق با GMP می کند. سازنده هنوز باید معیارهای پذیرش را تعیین کند, روش های تمیز کردن, و شواهد اعتبارسنجی برای محصولات واقعی و شرایط عملیاتی.

سوالات متداول درباره اعتبار سنجی پاکسازی دارویی

تفاوت بین اعتبار سنجی تمیز کردن و تأیید تمیز کردن چیست?

اعتبار سنجی تمیز کردن شواهدی را نشان می دهد که فرآیند تمیز کردن به طور مداوم انجام می شود. تأیید تمیز کردن بررسی می‌کند که آیا یک رویداد تمیز کردن خاص یا برنامه معمولی الزامات تعریف شده را برآورده می‌کند یا خیر.

هر چند وقت یکبار باید اعتبار سنجی پاکسازی انجام شود?

هیچ فاصله جهانی واحدی وجود ندارد. ارزیابی مجدد به ریسک فرآیند بستگی دارد, تغییر می کند, حالت تایید شده, رویه های شرکت, و انتظارات نظارتی قابل اجرا.

آیا سه اجرای متوالی تأیید اعتبار همیشه مورد نیاز است؟?

نه. سه اجرا در برخی از برنامه های شرکت استفاده می شود, اما ضمیمه GMP اتحادیه اروپا 15 به جای یک شماره ثابت جهانی، یک عدد مناسب را بر اساس ارزیابی ریسک فرا می خواند.

آیا نمونه برداری سواب بهتر از نمونه برداری شستشو است؟?

هیچکدام به طور جهانی بهتر نیستند. Swabbing داده های سطحی خاص مکان را می دهد; نمونه برداری آبکشی به ارزیابی مناطق محصور یا صعب العبور کمک می کند. تجهیزات و باقیمانده استراتژی مناسب را تعیین می کند.

کدام تجهیزات دارویی نیاز به تأیید اعتبار دارد?

تمرکز اصلی تجهیزات تماس با محصول است که در آن تمیز کردن غیر موثر می تواند خطر انتقال غیرقابل قبول یا آلودگی ایجاد کند.. دامنه دقیق به محصولات بستگی دارد, فرآیند, استفاده از تجهیزات, و ارزیابی ریسک.

بنابراین, چقدر تمیز به اندازه کافی تمیز است? اعتبار سنجی پاکسازی دارویی به این سوال از طریق زنجیره روشنی از شواهد پاسخ می دهد: بقایای مربوطه را شناسایی کنید, یک حد توجیه علمی ایجاد کنید, نمونه سطوح نماینده, باقیمانده را با روش مناسب اندازه گیری کنید, و نشان می دهد که روش تمیز کردن می تواند به طور مداوم معیارهای پذیرش را برآورده کند.

طراحی خوب تجهیزات تمیز کردن و نمونه برداری را آسان تر می کند, اما تمیز بودن به اندازه کافی در نهایت با فرآیند تمیز کردن معتبر و داده های آن نشان داده می شود - نه با ظاهر, انتخاب مواد, یا طراحی ماشین به تنهایی.

مراجع

1. ایالات متحده. کد الکترونیکی مقررات فدرال. 21 قسمت CFR 211, بخش D-تجهیزات, از جمله §211.63, §211.65, و §211.67.
2. کمیسیون اروپا. جلد EudraLex 4, ضمیمه 15: صلاحیت و اعتبار سنجی, بخش 10- اعتبار سنجی تمیز کردن.
3. سازمان بهداشت جهانی. TRS 1033, ضمیمه 2: نکاتی که باید در هنگام گنجاندن محدودیت‌های قرار گرفتن در معرض سلامتی در اعتبارسنجی تمیز کردن در نظر گرفت.
4. آژانس دارویی اروپا. دستورالعمل تعیین محدودیت‌های قرار گرفتن در معرض بهداشتی برای استفاده در شناسایی خطر در تولید محصولات دارویی مختلف در تأسیسات مشترک.
5. ایالات متحده. سازمان غذا و داروی. اعتبار سنجی فرآیندهای پاکسازی (7/93).