In der pharmazeutischen Herstellung, Geräte müssen nicht im abstrakten Sinne „sauber“ sein – sie müssen sauber genug für den beabsichtigten nächsten Gebrauch sein. Validierung der pharmazeutischen Reinigung liefert dokumentierte Beweise dafür, dass ein etabliertes Reinigungsverfahren Produktrückstände konsistent kontrollieren kann, Reinigungsmittelrückstände, und andere relevante Kontaminationsrisiken innerhalb definierter Akzeptanzkriterien.
Dies ist besonders wichtig, wenn produktberührende Geräte zwischen Chargen oder verschiedenen Produkten wiederverwendet werden. Eine sauber aussehende Oberfläche kann noch Rückstände enthalten, die nicht sichtbar sind, Auch wenn Spuren von Rückständen festgestellt werden, bedeutet dies nicht automatisch, dass der Reinigungsprozess fehlgeschlagen ist. Die eigentliche Frage ist, ob die verbleibenden Rückstände unter einem wissenschaftlich begründeten Grenzwert liegen und ob der Reinigungsprozess dieses Ergebnis dauerhaft erreichen kann.
Ein Ton Reinigungsvalidierung in der Pharmaindustrie verbindet also vier Elemente: geeignete Akzeptanzkriterien, ein definierter Reinigungsprozess, repräsentative Probenahme, und Analyseergebnisse, die zuverlässig zeigen können, ob diese Kriterien erfüllt wurden.
Was ist die Validierung der pharmazeutischen Reinigung – und wie sauber ist sauber genug??
Bei der Validierung der pharmazeutischen Reinigung handelt es sich um den dokumentierten Prozess, mit dem nachgewiesen wird, dass ein genehmigtes Reinigungsverfahren die Ausrüstung stets für den vorgesehenen Verwendungszweck geeignet macht. Die Leitlinien der WHO beschreiben die Validierung von Reinigungsmethoden in ähnlicher Weise: Ziel ist es, einen dokumentierten Nachweis dafür zu erbringen, dass ein genehmigtes Verfahren saubere, für den vorgesehenen Zweck geeignete Ausrüstung hervorbringt.
Das wichtige Wort ist konsequent. Eine erfolgreiche Reinigung einer Maschine stellt noch lange nicht sicher, dass das gleiche Verfahren auch bei zukünftigen Produktionsläufen zuverlässig funktioniert. Die Validierung berücksichtigt die definierte Reinigungsmethode, die beteiligten Geräte und Oberflächen, Die Rückstände werden entfernt, der Sampling-Ansatz, die analytische Methode, und die Akzeptanzkriterien, anhand derer das Ergebnis beurteilt wird.
Was also bedeutet „sauber genug“ eigentlich gemein?
Im Allgemeinen bedeutet dies nicht, dass nachgewiesen werden muss, dass absolut keine Rückstände vorhanden sind. Analytische Methoden verfügen über definierte Nachweis- und Quantifizierungsmöglichkeiten, und pharmazeutische Reinigungsentscheidungen basieren auf begründeten Akzeptanzkriterien. Die Ausrüstung gilt als akzeptabel sauber, wenn die relevanten Rückstände innerhalb festgelegter Grenzen gehalten werden und das Ergebnis durch eine entsprechende Inspektion bestätigt wird, Probenahme, und testen.
Optische Sauberkeit ist immer noch nützlich, aber es kann normalerweise nicht als einziges Akzeptanzkriterium dienen. Eine mit dem Produkt in Berührung kommende Oberfläche kann sauber erscheinen, während kleine Mengen an Rückständen zurückbleiben. EU-GMP-Anhang 15 betrachtet daher die visuelle Inspektion als einen wichtigen Teil der Reinigungsvalidierung, weist jedoch darauf hin, dass es im Allgemeinen nicht akzeptabel ist, sich allein auf die visuelle Sauberkeit zu verlassen.
Es ist auch sinnvoll, drei verwandte Begriffe zu trennen:
- Reinigung ist der physikalische Prozess der Entfernung von Rückständen und Verunreinigungen aus Geräten.
- Reinigungsüberprüfung prüft, ob ein bestimmtes Reinigungsereignis definierte Anforderungen erfüllt.
- Reinigungsvalidierung stellt einen dokumentierten Nachweis dar, dass der definierte Reinigungsprozess unter den Bedingungen, für die er entwickelt wurde, konstant funktioniert.
Diese Unterscheidung erklärt, warum die Validierung der pharmazeutischen Reinigung über die Inspektion einer Maschine nach dem Waschen hinausgeht. Ziel ist es, den Nachweis zu erbringen, dass der Reinigungsprozess wiederholbar ist, messbar, und für die betreffenden Produkte und Geräte geeignet sein.
Wo genau die akzeptable Grenze festgelegt werden sollte, ist eine separate Frage. Es kommt auf die Art der Rückstände an, das nächste Produkt, der Gerätezug, und die entsprechende Gefährdungsbeurteilung. Diese Faktoren bilden die Grundlage für die Akzeptanzkriterien für die Reinigungsvalidierung und werden später berücksichtigt, wenn wir gesundheitsbezogene Grenzwerte und zulässige Verschleppungen untersuchen.
Was erfordert GMP für die Validierung der pharmazeutischen Reinigung??
GMP stellt nicht für jedes Produkt oder jede Maschine ein Reinigungsrezept bereit. Es erfordert Kontrolle, dokumentierte Reinigung und Nachweis, dass die Ausrüstung ohne inakzeptables Kontaminations- oder Verschleppungsrisiko wiederverwendet werden kann.
FDA 21 CFR 211.67 erfordert schriftliche Verfahren zur Reinigung, Inspektion, Schutz sauberer Geräte, und Aufzeichnungen. EU-GMP-Anhang 15 befasst sich mit gerechtfertigten Verschleppungsgrenzen, Probenahmestellen, Akzeptanzkriterien, und analytische Methoden. Die Leitlinien der WHO unterstützen auch einen risikobasierten Ansatz, insbesondere für gemeinsam genutzte Geräte.
| Quelle | Schwerpunkt | Praktische Bedeutung |
| FDA 21 CFR Teil 211 | Reinigungsverfahren, Gerätedesign, Inspektion, Aufzeichnungen | Die Reinigung muss definiert werden, überprüft, und dokumentiert |
| EU-GMP-Anhang 15 | Validierung, Grenzen, Probenahme, Analysemethoden | Für die Wirksamkeit der Reinigung sind Belege erforderlich |
| Leitlinien der WHO | Risiko, Gesundheitsbezogener Expositionsgrenzwert (HBEL), Überprüfung, Lebenszykluskontrolle | Die Strategie sollte das tatsächliche Produkt- und Verschleppungsrisiko widerspiegeln |
Der wichtige Unterschied besteht darin Die Regulierungsbehörden legen das Kontrollziel fest; Der Hersteller begründet das konkrete Reinigungsverfahren, Grenzen, Probenahmeplan, und Testmethoden für den eigenen Prozess.
Wie entscheiden Sie, ob die Ausrüstung sauber genug ist??
Die Entscheidung ist als Sequenz leichter zu verstehen:
Identifizieren Sie den Rückstand → legen Sie einen akzeptablen Grenzwert fest → testen Sie die Ausrüstung → messen Sie den Rückstand → vergleichen Sie das Ergebnis mit dem Grenzwert.
Wenn das Ergebnis den begründeten Akzeptanzkriterien entspricht und das Reinigungsverfahren dieses Ergebnis wiederholt erreichen kann, Die Ausrüstung ist sauber genug für die validierte Verwendung.
1. Definieren Sie, was kontrolliert werden muss
Meist steht das vorherige Produkt im Vordergrund, In die Beurteilung können aber auch Reinigungsmittelrückstände einbezogen werden, wo relevant, mikrobiologische Kontamination. Eine Sichtprüfung ist sinnvoll, aber eine optisch saubere Oberfläche kann immer noch geringe Rückstände enthalten.
2. Legen Sie die Akzeptanzkriterien fest
Für Produktreste in Gemeinschaftseinrichtungen, A gesundheitsbezogener Expositionsgrenzwert (HBEL) kann die wissenschaftliche Grundlage für die Entscheidung liefern, wie viel Exposition gegenüber einem früheren Produkt akzeptabel ist. A zulässige tägliche Belastung (PDE) ist eine Art von gesundheitsbezogenem Wert, der in dieser Bewertung verwendet wird.
Dieser gesundheitsbezogene Wert wird dann in einen praktischen Verschleppungsgrenzwert für die relevante Produktsequenz und Gerätereihe übersetzt. Dies wird üblicherweise als a ausgedrückt Maximal zulässige Verschleppung (Niedlich) oder eine andere begründete Verschleppungsgrenze.
Die Beziehung ist:
Toxikologische Daten → HBEL/PDE → zulässige Verschleppung → Geräte- oder Oberflächengrenzwert → Testergebnis → Bestanden oder nicht bestanden
A MACO-Berechnung in der Reinigungsvalidierung erstellt daher nicht eine Nummer, die für jede Maschine oder jedes Produkt funktioniert. Das Ergebnis hängt von den beteiligten Produkten und den verwendeten Annahmen ab. Dies ist auch der Grund, warum eine feste historische Regel wie z 10 ppm sollten nicht automatisch eine wissenschaftlich begründete Risikobewertung ersetzen.
3. Vergleichen Sie die Beweise mit den Grenzen
| Überprüfen | Hauptfrage |
| Visuelle Inspektion | Fehlen sichtbare Rückstände gemäß dem definierten Inspektionsstandard?? |
| Produktrückstandstest | Die gemessene Verschleppung liegt unter dem begründeten Grenzwert? |
| Rückstände von Reinigungsmitteln | Liegt das Reinigungsmittel unter seinem festgelegten Grenzwert?? |
| Mikrobiologische Beurteilung | Gegebenenfalls, Sind die definierten Kriterien erfüllt?? |
| Methodenfähigkeit | Können Probenahmen und Analysen zuverlässig Rückstände in der erforderlichen Menge erkennen?? |
Das Ergebnis „nicht erkannt“ bedeutet nicht, dass keine Rückstände vorhanden sind. Dies bedeutet, dass der Rückstand nicht oberhalb der Kapazität der Probenahme- und Analysemethode nachgewiesen wurde. Sauber genug ist also ein Maß, berechtigter Zustand – kein Anspruch auf vollkommene Sauberkeit.
Wie die Validierung der pharmazeutischen Reinigung Schritt für Schritt funktioniert
Ein praktisches Reinigungsvalidierungsprotokoll verwandelt diese Akzeptanzkriterien in eine wiederholbare Studie.
Schritt 1: Definieren Sie den Umfang und den Worst Case
Identifizieren Sie die produktberührende Ausrüstung, die Produkte, die es teilen, und die Kombinationen, die die anspruchsvollsten Reinigungsbedingungen schaffen. Bei der Worst-Case-Auswahl sollten mehr als ein Faktor berücksichtigt werden. Toxizität oder Wirksamkeit beeinflussen die Folgen einer Verschleppung, Eine schlechte Löslichkeit oder schwierige Reinigungsfähigkeit wirkt sich dagegen darauf aus, wie schwer sich die Rückstände entfernen lassen.
Das Produkt mit der höchsten Dosierung ist also nicht automatisch der schlechteste Reinigungsfall. Die Begründung sollte beides widerspiegeln Risiko, wenn Rückstände zurückbleiben und es schwierig ist, diese zu entfernen.
Schritt 2: Definieren Sie das Reinigungsverfahren
Das Verfahren sollte die Variablen beschreiben, die die Reinigungsleistung beeinflussen, wie z. B. die Konzentration des Reinigungsmittels, Temperatur, Kontaktzeit, Spülung, Demontage, Trocknen, und entsprechende Haltezeiten für Schmutz oder Sauberkeit. Auch für die manuelle Reinigung sind klare Anweisungen erforderlich, da die Technik des Bedieners zu Abweichungen führen kann.
Schritt 3: Wählen Sie Probenahmeorte und -methoden
Die Probenahme sollte aussagekräftige Standorte umfassen, insbesondere schwer zu reinigende Oberflächen und nicht nur leicht zugängliche Bereiche.
Tupferprobenahme liefert ein ortsspezifisches Ergebnis von einer zugänglichen Oberfläche. Spülprobenahme ist für geschlossene oder schwer zugängliche Bereiche nützlich, liefert jedoch weniger Informationen darüber, wo genau sich Rückstände befanden.
| Verfahren | Hauptstärke | Haupteinschränkung |
| Tupferprobenahme | Direkt, ortsspezifisches Ergebnis | Beschränkt auf zugängliche Oberflächen |
| Spülprobenahme | Deckt geschlossene oder schwierige Bereiche ab | Weniger ortsspezifisch |
| Visuelle Inspektion | Schnell und nützlich | Chemische Rückstände in geringer Menge können nicht quantifiziert werden |
Schritt 4: Wählen Sie die Analysemethode aus
Die Methode sollte zum Rückstand und zur Akzeptanzgrenze passen.
HPLC ist nützlich, wenn die Studie eine spezifische Messung eines bestimmten Wirkstoffs oder Reinigungsrückstands erfordert. Inhaltsverzeichnis misst den gesamten organischen Kohlenstoff, Daher kann es eine umfassendere unspezifische Bewertung unterstützen, wenn der gesamte organische Rückstand ein geeigneter Indikator ist.
Die richtige Wahl hängt von der erforderlichen Spezifität ab, Empfindlichkeit, Erkennungsfähigkeit, und die Art des Rückstands – nicht darauf, welche Methode fortgeschrittener klingt.
Schritt 5: Führen Sie die Validierung durch und werten Sie die Ergebnisse aus
Führen Sie das genehmigte Reinigungsverfahren unter den definierten Bedingungen durch, Sammeln Sie die geplanten Proben, und vergleichen Sie die Ergebnisse mit den vordefinierten Kriterien. Fehler sollten untersucht und nicht wiederholt bereinigt und erneut getestet werden, bis ein positives Ergebnis vorliegt.
Es gibt Es gibt keine allgemeingültige Regel, dass jede Reinigungsvalidierungsstudie immer genau drei erfolgreiche Durchläufe umfassen muss. EU-GMP-Anhang 15 fordert eine angemessene Anzahl basierend auf der Risikobewertung und dem Erreichen der Akzeptanzkriterien.
Schritt 6: Behalten Sie den validierten Status bei
Nach Genehmigung, relevante Änderungen an Produkten, Ausrüstung, Reinigungsverfahren, oder Betriebsbedingungen sollten durch Änderungskontrolle beurteilt werden, um festzustellen, ob eine zusätzliche Überprüfung oder Revalidierung gerechtfertigt ist.
Wie sich das Design pharmazeutischer Geräte auf die Validierung der pharmazeutischen Reinigung auswirkt
Das Reinigungsverfahren ist validiert, Das Gerätedesign beeinflusst jedoch, wie einfach es durchgeführt und überprüft werden kann.
Auf einem automatische Kapselfüllmaschine, der Trichter, Dosierkomponenten, und Austragsweg benötigen einen praktischen Reinigungszugang. A Rotationstablettenpresse benötigt zugängliche Einzugs- und Verdichtungsbereiche. In einem Pharmazeutischer Pulvermischer, das Schiff, Entladungsbereich, Siegel, und interne Kontaktflächen beeinträchtigen die Reinigungsfähigkeit und den Zugang zur Probenahme.
Die Geräteanforderungen der FDA unterstützen das gleiche Prinzip: Die Ausrüstung sollte so konstruiert und angeordnet sein, dass die Reinigung und Wartung erleichtert wird, und produktberührende Oberflächen sollten die Produktqualität nicht beeinträchtigen.
Bei Ruida Packing, materialberührende Teile verwenden 316L Edelstahl, während andere Edelstahlbereiche verwenden 304 Edelstahl. Zugängliche und abnehmbare Produktkontaktstrukturen können die routinemäßige Reinigung praktischer machen. Jedoch, Keine Edelstahlsorte oder Maschinenkonstruktion macht einen Reinigungsprozess automatisch GMP-konform. Der Hersteller muss noch Akzeptanzkriterien festlegen, Reinigungsverfahren, und Validierungsnachweise für die tatsächlichen Produkte und Betriebsbedingungen.
Häufig gestellte Fragen zur Validierung der pharmazeutischen Reinigung
Was ist der Unterschied zwischen Reinigungsvalidierung und Reinigungsverifizierung??
Durch die Reinigungsvalidierung wird der Nachweis erbracht, dass ein Reinigungsprozess konsistent funktioniert. Die Reinigungsüberprüfung prüft, ob ein bestimmtes Reinigungsereignis oder eine Routineanwendung definierte Anforderungen erfüllt.
Wie oft sollte eine Reinigungsvalidierung durchgeführt werden??
Es gibt kein einheitliches universelles Intervall. Die Neubewertung hängt vom Prozessrisiko ab, Änderungen, der validierte Zustand, Unternehmensabläufe, und geltende regulatorische Erwartungen.
Sind immer drei aufeinanderfolgende Reinigungsvalidierungsläufe erforderlich??
Nein. In einigen Unternehmensprogrammen werden drei Läufe verwendet, sondern EU-GMP-Anhang 15 fordert eine angemessene Nummer auf der Grundlage einer Risikobewertung anstelle einer universellen Festnetznummer.
Ist eine Abstrichprobe besser als eine Spülprobe??
Keines von beiden ist allgemein besser. Das Abwischen liefert ortsspezifische Oberflächendaten; Spülproben helfen bei der Beurteilung geschlossener oder schwer zugänglicher Bereiche. Die Ausrüstung und der Rest bestimmen die geeignete Strategie.
Welche pharmazeutischen Geräte benötigen eine Reinigungsvalidierung??
Der Schwerpunkt liegt auf Geräten, die mit dem Produkt in Kontakt kommen, bei denen eine unzureichende Reinigung zu unzumutbaren Verschleppungs- oder Kontaminationsrisiken führen könnte. Der genaue Umfang hängt von den Produkten ab, Verfahren, Gerätenutzung, und Risikobewertung.
Also, Wie sauber ist sauber genug?? Die Validierung der pharmazeutischen Reinigung beantwortet diese Frage durch eine klare Beweiskette: Identifizieren Sie den relevanten Rückstand, einen wissenschaftlich begründeten Grenzwert festlegen, Probe repräsentativer Oberflächen, Messen Sie den Rückstand mit einer geeigneten Methode, und zeigen, dass das Reinigungsverfahren die Akzeptanzkriterien durchgängig erfüllen kann.
Ein gutes Gerätedesign erleichtert die Reinigung und Probenahme, Aber Ob sauber genug ist, zeigt sich letztlich am validierten Reinigungsprozess und seinen Daten – nicht am Aussehen, Materialwahl, oder Maschinendesign allein.
Referenzen
- UNS. Elektronischer Code of Federal Regulations. 21 CFR Teil 211, Unterabschnitt D – Ausrüstung, einschließlich §211.63, §211.65, und §211.67.
- Europäische Kommission. EudraLex-Band 4, Annektieren 15: Qualifizierung und Validierung, Abschnitt 10 – Reinigungsvalidierung.
- Weltgesundheitsorganisation. TRS 1033, Annektieren 2: Zu berücksichtigende Punkte bei der Einbeziehung gesundheitsbezogener Expositionsgrenzwerte in die Reinigungsvalidierung.
- Europäische Arzneimittel-Agentur. Richtlinie zur Festlegung gesundheitsbezogener Expositionsgrenzwerte zur Risikoerkennung bei der Herstellung verschiedener Arzneimittel in gemeinsam genutzten Einrichtungen.
- UNS. Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde. Validierung von Reinigungsprozessen (7/93).
