Dalam manufaktur farmasi, peralatan tidak harus “bersih” secara abstrak—peralatan tersebut harus cukup bersih untuk digunakan selanjutnya. Validasi pembersihan farmasi memberikan bukti terdokumentasi bahwa prosedur pembersihan yang ditetapkan dapat secara konsisten mengendalikan residu produk, residu bahan pembersih, dan risiko kontaminasi relevan lainnya dalam kriteria penerimaan yang ditentukan.
Hal ini paling penting ketika peralatan yang bersentuhan dengan produk digunakan kembali antar batch atau produk yang berbeda. Permukaan yang terlihat bersih masih bisa mengandung residu yang tidak terlihat, meskipun terdeteksi adanya jejak residu tidak otomatis berarti proses pembersihan gagal. Pertanyaan sebenarnya adalah apakah residu yang tersisa berada di bawah batas yang dibenarkan secara ilmiah dan apakah proses pembersihan dapat mencapai hasil tersebut secara konsisten.
Sebuah suara validasi pembersihan di industri farmasi oleh karena itu menghubungkan empat elemen: kriteria penerimaan yang sesuai, prosedur pembersihan yang ditentukan, pengambilan sampel yang representatif, dan hasil analisis yang dapat menunjukkan secara andal apakah kriteria tersebut telah dipenuhi.
Apa Itu Validasi Pembersihan Farmasi—dan Seberapa Bersih Itu Cukup Bersih?
Validasi pembersihan farmasi adalah proses terdokumentasi yang digunakan untuk menunjukkan bahwa prosedur pembersihan yang disetujui secara konsisten membuat peralatan sesuai untuk penggunaan yang dimaksudkan.. Panduan WHO menjelaskan validasi metode pembersihan dengan istilah serupa: tujuannya adalah untuk memberikan bukti terdokumentasi bahwa prosedur yang disetujui menghasilkan peralatan bersih yang sesuai dengan tujuan yang dimaksudkan.
Kata yang penting adalah secara konsisten. Membersihkan mesin dengan sukses sekali tidak memastikan bahwa prosedur yang sama akan bekerja dengan andal setelah produksi berjalan di masa depan. Validasi mempertimbangkan metode pembersihan yang ditentukan, peralatan dan permukaan yang terlibat, residu yang dihilangkan, pendekatan pengambilan sampel, metode analitis, dan kriteria penerimaan yang digunakan untuk menilai hasilnya.
Jadi apa fungsinya “cukup bersih” sebenarnya bermaksud?
Secara umum hal ini tidak berarti membuktikan bahwa sama sekali tidak ada residu. Metode analitik telah menentukan kemampuan deteksi dan kuantifikasi, dan keputusan pembersihan farmasi didasarkan pada kriteria penerimaan yang dapat dibenarkan. Peralatan dianggap cukup bersih bila residu yang relevan dikendalikan dalam batas yang ditetapkan dan hasilnya didukung oleh inspeksi yang tepat, contoh, dan pengujian.
Kebersihan visual tetap berguna, namun biasanya hal ini tidak dapat dijadikan sebagai satu-satunya kriteria penerimaan. Permukaan yang bersentuhan dengan produk akan tampak bersih sementara masih ada sedikit residu. Lampiran GMP UE 15 oleh karena itu menganggap inspeksi visual sebagai bagian penting dari validasi pembersihan dan menyatakan bahwa secara umum tidak dapat diterima jika hanya mengandalkan kebersihan visual saja.
Penting juga untuk memisahkan tiga istilah terkait:
- Pembersihan adalah proses fisik menghilangkan residu dan kontaminan dari peralatan.
- Verifikasi pembersihan memeriksa apakah acara pembersihan tertentu memenuhi persyaratan yang ditentukan.
- Validasi pembersihan menetapkan bukti terdokumentasi bahwa proses pembersihan yang ditetapkan bekerja secara konsisten sesuai dengan kondisi yang dirancang.
Perbedaan ini menjelaskan mengapa validasi pembersihan farmasi lebih dari sekadar memeriksa mesin setelah dicuci. Tujuannya adalah untuk membangun bukti bahwa proses pembersihan dapat diulang, terukur, dan sesuai untuk produk dan peralatan yang terlibat.
Di mana tepatnya batas yang dapat diterima harus ditetapkan adalah pertanyaan terpisah. Hal ini tergantung pada jenis residunya, produk berikutnya, kereta peralatan, dan penilaian risiko yang berlaku. Faktor-faktor ini menjadi dasar kriteria penerimaan validasi pembersihan dan dibahas kemudian ketika kita memeriksa batasan berbasis kesehatan dan sisa yang diperbolehkan.
Apa yang Diperlukan GMP untuk Validasi Pembersihan Farmasi?
GMP tidak menyediakan satu resep pembersih untuk setiap produk atau mesin. Hal ini memerlukan pengendalian, pembersihan terdokumentasi dan bukti bahwa peralatan dapat digunakan kembali tanpa kontaminasi atau risiko sisa yang tidak dapat diterima.
FDA 21 CFR 211.67 memerlukan prosedur tertulis untuk pembersihan, inspeksi, perlindungan peralatan bersih, dan catatan. Lampiran GMP UE 15 mengatasi batas carryover yang dibenarkan, lokasi pengambilan sampel, kriteria penerimaan, dan metode analitis. Panduan WHO juga mendukung pendekatan berbasis risiko, terutama untuk peralatan bersama.
| Sumber | Fokus utama | Arti praktis |
| FDA 21 Bagian CFR 211 | Prosedur pembersihan, desain peralatan, inspeksi, catatan | Pembersihan harus didefinisikan, diperiksa, dan didokumentasikan |
| Lampiran GMP UE 15 | Validasi, batas, contoh, metode analitis | Efektivitas pembersihan memerlukan bukti pendukung |
| pedoman WHO | Mempertaruhkan, Batas paparan berbasis kesehatan (HBEL), verifikasi, kontrol siklus hidup | Strategi tersebut harus mencerminkan risiko produk dan sisa yang sebenarnya |
Perbedaan pentingnya adalah itu regulator menentukan tujuan pengendalian; pabrikan membenarkan prosedur pembersihan khusus, batas, rencana pengambilan sampel, dan metode pengujian untuk prosesnya sendiri.
Bagaimana Anda Memutuskan Apakah Peralatan Cukup Bersih?
Keputusannya lebih mudah dipahami sebagai suatu urutan:
Identifikasi residu → tetapkan batas yang dapat diterima → cicipi peralatan → ukur residu → bandingkan hasilnya dengan batas.
Jika hasilnya memenuhi kriteria penerimaan yang dibenarkan dan prosedur pembersihan dapat berulang kali mencapai hasil tersebut, peralatan cukup bersih untuk penggunaan yang divalidasi.
1. Tentukan Apa yang Perlu Dikontrol
Produk sebelumnya biasanya menjadi perhatian utama, namun penilaiannya juga dapat mencakup residu bahan pembersih dan, jika relevan, kontaminasi mikrobiologis. Inspeksi visual berguna, namun permukaan yang bersih secara visual masih dapat mengandung residu tingkat rendah.
2. Tetapkan Kriteria Penerimaan
Untuk residu produk di fasilitas bersama, A batas paparan berbasis kesehatan (HBEL) dapat memberikan dasar ilmiah untuk memutuskan seberapa banyak paparan terhadap produk sebelumnya dapat diterima. A paparan harian yang diizinkan (PDE) adalah salah satu jenis nilai berbasis kesehatan yang digunakan dalam penilaian ini.
Nilai berbasis kesehatan tersebut kemudian diterjemahkan ke dalam batas carryover praktis untuk rangkaian produk dan rangkaian peralatan yang relevan. Hal ini biasanya dinyatakan sebagai a Pengalihan Maksimum yang Diijinkan (imut-imut) atau batas sisa lainnya yang dibenarkan.
Hubungannya adalah:
Data toksikologi → HBEL/PDE → sisa yang diperbolehkan → batas peralatan atau permukaan → hasil tes → Lulus atau Gagal
A Perhitungan MACO dalam validasi pembersihan oleh karena itu tidak menghasilkan satu nomor yang berfungsi untuk setiap mesin atau produk. Hasilnya bergantung pada produk yang terlibat dan asumsi yang digunakan. Ini juga mengapa aturan sejarah yang tetap seperti 10 ppm tidak secara otomatis menggantikan penilaian risiko yang dibenarkan secara ilmiah.
3. Bandingkan Bukti Dengan Batasannya
| Memeriksa | Pertanyaan utama |
| Inspeksi visual | Apakah residu terlihat tidak ada berdasarkan standar inspeksi yang ditentukan? |
| Tes residu produk | Diukur sisa di bawah batas yang dibenarkan? |
| Residu bahan pembersih | Apakah bahan pembersih berada di bawah batas yang ditetapkan? |
| Penilaian mikrobiologi | Jika memungkinkan, apakah kriteria yang ditentukan terpenuhi? |
| Kemampuan metode | Dapatkah pengambilan sampel dan analisis secara andal mendeteksi residu pada tingkat yang diperlukan? |
Hasil “tidak terdeteksi” bukan berarti tidak ada residu. Artinya residu tidak terdeteksi di atas kemampuan metode pengambilan sampel dan analisis. Oleh karena itu, cukup bersih adalah suatu ukuran, kondisi yang dapat dibenarkan—bukan klaim kebersihan sempurna.
Cara Kerja Validasi Pembersihan Farmasi Langkah demi Langkah
Praktis protokol validasi pembersihan mengubah kriteria penerimaan tersebut menjadi studi berulang.
Melangkah 1: Tentukan Cakupan dan Kasus Terburuk
Identifikasi peralatan kontak produk, produk yang membagikannya, dan kombinasi yang menciptakan kondisi pembersihan paling menuntut. Pemilihan kasus terburuk harus mempertimbangkan lebih dari satu faktor. Toksisitas atau potensi mempengaruhi konsekuensi dari carryover, sedangkan kelarutan yang buruk atau sulitnya pembersihan mempengaruhi seberapa sulit residu dihilangkan.
Oleh karena itu, produk dengan dosis tertinggi tidak secara otomatis merupakan produk pembersih terburuk. Alasannya harus mencerminkan keduanya risiko jika residu tetap ada dan kesulitan untuk menghilangkannya.
Melangkah 2: Tentukan Prosedur Pembersihan
Prosedur tersebut harus menjelaskan variabel-variabel yang mempengaruhi kinerja pembersihan, seperti konsentrasi bahan pembersih, suhu, waktu kontak, membilas, pembongkaran, pengeringan, dan waktu penyimpanan kotor atau bersih yang relevan. Pembersihan manual juga memerlukan instruksi yang jelas karena teknik operator dapat menimbulkan variasi.
Melangkah 3: Pilih Lokasi dan Metode Pengambilan Sampel
Pengambilan sampel harus mencakup lokasi yang bermakna, terutama permukaan yang sulit dibersihkan, bukan hanya area yang mudah dijangkau.
Pengambilan sampel usap memberikan hasil spesifik lokasi dari permukaan yang dapat diakses. Bilas sampel berguna untuk area tertutup atau sulit dijangkau namun memberikan lebih sedikit informasi tentang di mana tepatnya residu berada.
| Metode | Kekuatan utama | Batasan utama |
| Pengambilan sampel usap | Langsung, hasil spesifik lokasi | Terbatas pada permukaan yang dapat diakses |
| Bilas sampel | Meliputi area tertutup atau sulit | Kurang spesifik lokasi |
| Inspeksi visual | Cepat dan bermanfaat | Tidak dapat mengukur residu bahan kimia tingkat rendah |
Melangkah 4: Pilih Metode Analisis
Metode tersebut harus sesuai dengan residu dan batas penerimaan.
HPLC berguna ketika penelitian memerlukan pengukuran spesifik terhadap API atau residu pembersih tertentu. Daftar Isi mengukur total karbon organik, sehingga dapat mendukung penilaian non-spesifik yang lebih luas ketika total residu organik merupakan indikator yang tepat.
Pilihan yang tepat bergantung pada kekhususan yang diperlukan, kepekaan, kemampuan deteksi, dan sifat residunya—bukan metode mana yang terdengar lebih maju.
Melangkah 5: Jalankan Validasi dan Evaluasi Hasil
Lakukan prosedur pembersihan yang disetujui dalam kondisi yang ditentukan, mengumpulkan sampel yang direncanakan, dan membandingkan hasilnya dengan kriteria yang telah ditentukan. Kegagalan harus diselidiki daripada berulang kali dibersihkan dan diuji ulang sampai muncul hasil yang memuaskan.
Ada tidak ada aturan universal bahwa setiap studi validasi pembersihan harus selalu menggunakan tepat tiga proses yang berhasil. Lampiran GMP UE 15 memerlukan jumlah yang sesuai berdasarkan penilaian risiko dan pencapaian kriteria penerimaan.
Melangkah 6: Pertahankan Status Tervalidasi
Setelah persetujuan, perubahan yang relevan pada produk, peralatan, prosedur pembersihan, atau kondisi pengoperasian harus dinilai melalui pengendalian perubahan untuk menentukan apakah verifikasi tambahan atau validasi ulang dapat dibenarkan.
Bagaimana Desain Peralatan Farmasi Mempengaruhi Validasi Pembersihan Farmasi
Prosedur pembersihan itulah yang divalidasi, namun desain peralatan mempengaruhi kemudahan pelaksanaan dan verifikasinya.
Pada sebuah mesin pengisian kapsul otomatis, gerbong tersebut, komponen dosis, dan jalur pembuangan memerlukan akses pembersihan yang praktis. A mesin press tablet putar membutuhkan pengumpan dan area kompresi yang dapat diakses. Di sebuah pencampur bubuk farmasi, kapal, daerah pembuangan, segel, dan permukaan kontak internal mempengaruhi kebersihan dan akses pengambilan sampel.
Persyaratan peralatan FDA mendukung prinsip yang sama: peralatan harus dirancang dan ditempatkan untuk memudahkan pembersihan dan pemeliharaan, dan permukaan yang bersentuhan dengan produk tidak boleh berdampak buruk pada kualitas produk.
Di Pengepakan Ruida, penggunaan bagian kontak material 316L baja tahan karat, sementara area baja tahan karat lainnya menggunakan 304 baja tahan karat. Struktur kontak produk yang dapat diakses dan dilepas dapat membuat pembersihan rutin menjadi lebih praktis. Namun, tidak ada kelas baja tahan karat atau desain mesin yang secara otomatis menjadikan proses pembersihan sesuai GMP. Pabrikan masih perlu menetapkan kriteria penerimaan, prosedur pembersihan, dan bukti validasi untuk produk aktual dan kondisi pengoperasian.
Pertanyaan Yang Sering Diajukan Tentang Validasi Pembersihan Farmasi
Apa perbedaan antara validasi pembersihan dan verifikasi pembersihan?
Validasi pembersihan memberikan bukti bahwa proses pembersihan dilakukan secara konsisten. Verifikasi pembersihan memeriksa apakah aktivitas pembersihan tertentu atau aplikasi rutin memenuhi persyaratan yang ditentukan.
Seberapa sering validasi pembersihan harus dilakukan?
Tidak ada satu interval universal. Penilaian ulang tergantung pada risiko proses, perubahan, keadaan yang divalidasi, prosedur perusahaan, dan ekspektasi peraturan yang berlaku.
Apakah validasi pembersihan tiga kali berturut-turut selalu diperlukan?
Tidak. Tiga proses digunakan di beberapa program perusahaan, tapi Lampiran GMP UE 15 memerlukan nomor yang sesuai berdasarkan penilaian risiko, bukan nomor tetap universal.
Apakah pengambilan sampel usap lebih baik daripada pengambilan sampel bilas?
Tidak ada yang lebih baik secara universal. Swabbing memberikan data permukaan spesifik lokasi; pengambilan sampel bilas membantu menilai area tertutup atau sulit diakses. Peralatan dan residu menentukan strategi yang tepat.
Peralatan farmasi mana yang memerlukan validasi pembersihan?
Fokus utamanya adalah peralatan yang bersentuhan dengan produk di mana pembersihan yang tidak efektif dapat menimbulkan risiko kontaminasi atau sisa yang tidak dapat diterima. Cakupan pastinya tergantung pada produknya, proses, penggunaan peralatan, dan penilaian risiko.
Jadi, seberapa bersih itu cukup bersih? Validasi pembersihan farmasi menjawab pertanyaan tersebut melalui rangkaian bukti yang jelas: mengidentifikasi residu yang relevan, menetapkan batas yang dapat dibenarkan secara ilmiah, sampel permukaan yang representatif, mengukur residu dengan metode yang sesuai, dan menunjukkan bahwa prosedur pembersihan dapat memenuhi kriteria penerimaan secara konsisten.
Desain peralatan yang baik membuat pembersihan dan pengambilan sampel menjadi lebih mudah, Tetapi Cukup bersih pada akhirnya ditunjukkan melalui proses pembersihan yang tervalidasi dan datanya—bukan dari tampilannya, pilihan bahan, atau desain mesin saja.
Referensi
- KITA. Kode Elektronik Peraturan Federal. 21 Bagian CFR 211, Subbagian D—Peralatan, termasuk §211.63, §211.65, dan §211.67.
- Komisi Eropa. Volume EudraLex 4, Mencaplok 15: Kualifikasi dan Validasi, Bagian 10—Validasi Pembersihan.
- Organisasi Kesehatan Dunia. TRS 1033, Mencaplok 2: Hal-hal yang Perlu Dipertimbangkan Saat Memasukkan Batas Paparan Berbasis Kesehatan dalam Validasi Kebersihan.
- Badan Obat Eropa. Pedoman Penetapan Batas Paparan Berbasis Kesehatan untuk Penggunaan dalam Identifikasi Risiko dalam Pembuatan Berbagai Produk Obat di Fasilitas Bersama.
- KITA. Administrasi Makanan dan Obat -obatan. Validasi Proses Pembersihan (7/93).
